De ervaring van Spader maakt van Raymond Reddington een onnavolgbare crimineel, die het echter na alle jaren wel genoeg vindt. Hij meldt zich bij de FBI en wil samen met deze partij samenwerken. Reddington heeft een lijst met criminelen die als het aan hem ligt stuk voor stuk uitgeschakeld moeten worden. Reddington wil in dat kader alleen samenwerken met de jongste bediende van de FBI, Liz Keen. In de zeven seizoenen die volgen en waar tal van criminelen uitgeschakeld worden, draait het om de speciale band die Reddington heeft met Liz.